临床实验9个月?张振馨回应阿尔茨海默症新药质疑

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失智照料中心的护工与81岁阿尔茨海默症患者互动

  “就盼着有特效药,哪怕这样来越多缓解症状。”作为一名阿尔茨海默症患者的家属,王磊最近突然在关注着 “九期一”的最新动态。

  “九期一”,学名甘露特钠胶囊(GV-971),用于轻度至中度阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症),改善患者认知功能,是我国第一款治疗阿尔茨海默症的原创新药,于本月初有条件获批上市,填补了该领域全球17年无新药上市的空白。

  自获批之日起,“九期一”在给全球近300000万阿尔茨海默症患者带来曙光的一起,也经受着来自各方的质疑:“9个月临床试验是是不是过短以至药效还无法被全版证明?”、“研究指标和采用的ADAS-cog量表疗效判定依据是是不是准确?”……北青报记者就些专访了“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院教授张振馨。

“九期一”三期临床试验主要牵头人张振馨

  9个月的临床试验是是不是过短?

  “九期一”是我国自主研发并拥有知识产权的抗阿尔茨海默症创新药,由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年研制开发完成,也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。2018年,“九期一”完成了整个三期实验。张振馨教授介绍,北京协和医院共有3000例受试者参与,其中26人在有效治疗组,24人在安慰剂组。

  阿尔茨海默症俗称老年痴呆症,一旦患病,人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。

  在质疑“九期一”临床试验太短的声音中,陈强是其中的另另一八个,他告诉记者,临床试验时间过短,就意味着着药效还必须被全版证明。“药监局也是‘有条件’的批准。”陈强说,“几年前绿谷制药就曾因虚假宣传被媒体曝光过。”虽然陈强也承认,过后 有“过”,不代表现在依然有“过”,但让他不解的是,阿尔茨海默症是慢性病,“为那先 要找不到急呢?”

  张振馨找不到回避什儿 问題报告 ,在她看来,不管绿谷过后 是是不是处在或多或少问題报告 ,目前关注的是三期临床试验。“自从我代表北京协和医院成为三期临床试验的负责人之一,就突然帮助绿谷走国际标准化的路。”张振馨说,绿谷也突然在努力,在“九期一”的研究支持上不遗余力。

  张振馨特别要求绿谷请了全球CRO巨头艾昆纬(原昆泰)来全权负责三期试验方案设计(包括样本量的计算、观察时间、终点),并监督方案实施、质量控制、核查、分析统计,“业内都知道,昆泰负责,找不到作弊的肯能。”

  而对于“临床试验过短”的质疑,张振馨指出,9个月的试验虽然肯能是不短了。肯能阿尔茨海默症是本身生活退行性的疾病,呈现不可逆性病程,每项入组患者若长期服用安慰剂,有悖伦理。“三期临床实验达到36周,肯能是在伦理允许的情况报告下,最大限度地了解药物效用的方案。”

  张振馨说,阿尔茨海默症患者一年不吃药,MMSE(简易精神情况报告量表)分数大慨要下降4分,她的病人在临床试验后两年没吃药,理论上大慨要下降8分,但实际情况报告是分数却上涨了,“新药真的是发挥了作用,但安慰剂没效果。这都还可否看出‘九期一’起效快,如何让是对症治疗。”

张振馨对临床试验的患者进行了长期回访

  量表是是不是能判定疗效?

  王磊的母亲患阿尔茨海默症已4年,最初确诊的过后 ,王磊还或多或少存疑——母亲除了突然忘性大、突然失眠、偶尔会莫名其妙发脾气外,并找不到或多或少特别明显的症状。“当时是带母亲去看失眠”,王磊说,初步检查后,医生建议他带母亲去看神经内科。后经专家诊断,王磊的母亲得了阿尔茨海默症,病程在轻中度之间。最初服药后,王磊母亲的情况报告好了这样来越多。但已经 其暴躁的过后 这样来越多,或多或少小事儿就能让她暴跳如雷。

  再一次诊断时,母亲的病情肯能发展至了中度,这让王磊想不通,“过后 吃的药都找不到这样来越多作用吗?”也如何让,王磊特别关心“九期一”的疗效。当看后有人对“研究指标和采用的ADAS-cog量表疗效判定依据”提出质疑时,他想知道答案是那先 ?

  据了解,“九期一”的一、二、三期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中三期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三甲医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。研究结果表明,“九期一”可明显改善轻中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p < 0.0001)。这意味着着,“九期一”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点,且安全性好,不良事件处在率与安慰剂组相当。

  对“量表”的问題报告 ,张振馨直言,过后 使用的量表这样来越多能准确地反映出轻度患者的情况报告,“那是针对中重度患者的。”

  张振馨介绍,原先量表中设计的有关病人生活能力的问題报告 ,比如“你上个星期天去做那先 了?”病人回答,“我去超市买了鱼回来。”医生提前问了家属,发现病人答对了,找不到什儿 问題报告 就算过关了。张振馨说,还有关于吃饭的问題报告 ,会问,“吃饭的过后 会撒得到处也有吗?”对于用什儿 问題报告 来问中轻度患者,张振馨这样来越多赞同,“一般来说,必须重度的患者肯能会在吃饭的过后 弄得到处也有。”

  张振馨虽然原先问太“粗”了,病人是是不是有好转,是根本看找不到来的,这样来越多现在的量表重新进行了设计,关于生活能力什儿 块,全版到“你星期天去哪里了?去哪个超市了?在那先 地方,在那先 路?你买的是那先 鱼?花了哪2个钱?”等等。“那先 也有记住对于病人来说并也有一件很容易的事情。”张振馨说,过后 这样来越多细节记不住,吃药过后 都记住了,那这样来越多有了好转。

  药价普通家庭是是不是能负担?

  看后“九期一”有条件获批消息,医生李峰正在出差回京的高铁上。作为一名从医20年的神经内科专家,李峰表示,“这你造一件好事情。”

  隔天,李峰出诊,正好碰到一名阿尔茨海默症的早期患者,“我和他说,运气真好,治疗这病的药马上就要上市了。”

  另一位不愿具名的医生告诉北青报记者,阿尔茨海默症的致病机制非常繁复,目前并找不到明确的结论,治疗该病的药很少,效果也有限。该医生称,当当当我们对于“九期一”虽然很期待,但他一起称,“肯能数据全版准确得话。”

  患者和家属更关心的是当当当我们那先 过后 能买到,定价是哪2个,是是不是能负担?

  对此,绿谷制药董事长吕松涛表示,药品价格既要让老百姓负担得起,也要在国际上有竞争力。北青报记者从张振馨教授处了解到,“九期一”的定价约为每个月必须30000元。

  据悉,11月7日“九期一”在处在上海青浦区的生产线上投产,并将于12月29日前把药物铺到全国的渠道。浦东新区提供了40亩地用于“九期一”产业化,新工厂年内就会动工,肯能三年都都还可否完成建设,都都还可否 满足每年3000万患者的用药量。

张振馨接受北青报记者专访

  “我的组有6个病人,停药后两年内也有好转”

  北青报:你是那先 过后 加入“九期一”研究团队中的?

  张振馨:2014年,“九期一”研究团队找到我,想我想一起参加三期的临床试验。我看后“九期一”的研究资料,虽然基础特别好。加入三期试验后,2014年,我的病人就达到了40例。

  当当当我们的入组资格是比较严格的。首先病人都还可否 是阿尔茨海默症,比如有两项认知损害,5天之内病情加重。此外,都还可否 排除或多或少疾病,特别是脑血管类疾病的病人,当然肯能有肿瘤的病人也会被排除。另外,对病人的年龄、心率都做了具体要求。

  最初6个月的过后 ,服药组和安慰剂组的病人差别也有特别大,但从第4周过后现在开始了了,在每另另一八个观察点都达到统计学意义的差别。诊断虽然不肯能每被委托人都做到百分百正确,但随机分配是昆泰公司做的,当当当我们也尽肯能按照最高标准来做。这样来越多,试验是找不到问題报告 的。

  北青报:病人服药过后 的情况报告如何?

  张振馨:我的组里有6个病人吃了9个月后就停药了,到现在为止,随访3到4年了,即使是那先 药也有吃,在两年内也有好转,指标是突然往上走的。

  有人怀疑,说当当当我们肯能也有什儿 病吧?我想负责任地说,6被委托人中,有另另4被委托人做了脑脊液化验,还有另另4被委托人做了淀粉样蛋白检测,结果显示也有淀粉样蛋白。

  有个病人过后 是写小说的,生病过后 不但不写小说了,出门不记得锁门,做饭烧坏过另另一八个锅,每个月做饭也有烧煳哪2个。他吃药到6个月的过后 ,就又过后现在开始了了写小说了。

  还有个病人是老师,第一天讲完课,第5天又讲同样的内容,学生们就提意见,老师,讲过的东西如何会会又讲一遍?他被委托人都忘了。不止什儿 ,他还突然没做完一件事,就去做另一件事,对家人和附进的人也有关心。服药过后 ,最明显的变化这样来越多过后现在开始了了关心爱人了,会给爱人做饭,双十一会网购,一天能发几十封邮件。

  我看另另一八个病人病情是是不是好转,不光看指标,也有看他的日常生活、工作能力是是不是有改善。如何让 ,症状轻的病人总虽然找不到重病人好得找不到明显,这虽然这样来越多所谓的天花板问題报告 。

  北青报:目前对于“九期一”最大的争议点在于该药物在24至36周的有效性增长,以及安慰剂组在此期间的大幅下滑,原先的数据走向你如何会会看?

  张振馨:安慰剂效应一般能保持5天,5天过后 就不再有效了。虽然4至24周两组数据看上去趋势相同,但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周另另一八个组别之间每个相对基线变化值也有统计学意义,从这里就肯都都还可否 够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异了。在最后12 周中,安慰剂效应逐渐消失,服用“九期一”的患者却找不到好,这样来越多就形成了很明显的“喇叭口”。

  越往后吃,对比效果就会越明显。后期试验批准后,加快速度就会展开。到过后 当当当我们就能更清楚地看后服用“九期一”过后 明显的效果了。

  北青报:相比那先 失败的药物研究,你认为“九期一”获得成功的意味着主这样来越多那先 ?

  张振馨:目前阿尔茨海默症的病因不明,国际上这样来越多药在试验的过后 都都还可否 看后淀粉样蛋白减少,如何让临床上却找不到好转。“九期一”不一样,不仅淀粉样蛋白在减少,如何让能明显看后病人在好转。

  也有病人在9个月临床试验过后现在开始了后,吃胆碱酯酶抑制剂,出現精神行为症状,病情反而加重。已经 我发现,“九期一”有抗Tau蛋白的作用,胆碱酯酶抑制剂无此作用,这样来越多才意味着病人精神行为的病情加重。

  国际的抗阿尔茨海默症新药研究,要求药物作用靶点都还可否 是单一靶点,这样来越多对本身生活情况报告有效,但“九期一”都都还可否 一起对肠道菌群、血液、脑内淀粉样蛋白起到作用。

  北青报:在整个临床试验中,有找不到病人提出抛弃?如何都还可否知道另另一八个病人吃的是药,还是安慰剂?

  张振馨:首先我想强调,谁能谁能告诉我我的病人吃的药还是安慰剂,必须昆泰公司指定的人知道。其次,在试验中,我的组里有一名病人肯能谁能谁能告诉我吃的是药还是安慰剂,就出组了。肯能个体差异不同,药起效的时间也会不同,肯能安慰剂疗效通常维持6个月,这样来越多在未揭盲时,谁能谁能告诉我服的是安慰剂还是“九期一”,必须等6个月,肯能无效说明被委托人在服安慰剂的肯能性大或多或少。

  什儿 病人已经 发现被委托人吃的药有效,想重新进组参加试验,但肯能不肯能了。不过对于当当当我们试验来说,如何让吃过一次药,做过一次疗效评估,就肯能是818例中的了。哪怕评估的结果不好,那什儿 次结果这样来越多不好,也有正常记录,目的是不放过记录只服一次药就出現的不良事件。

  北青报:昆泰是如何全程监督的?

  张振馨:当有病人准备入组时,当当当我们会通知昆泰公司。这过后 ,昆泰公司就会随机定号,如何让按照什儿 随机号用特快专递把药快递过来。当当当我们这边有专门的医生验收,都还可否 记录药是也有及时送到,有找不到过时等内容。

  拿到药后,都放上去冰箱里,每天也有有人检查。发药也有专门的人,发新药过后 要把原先的药拿回来数,数字必须差,有缺失要写清楚。病人拿到的药是随机的,当当当我们全版医生也谁能谁能告诉我谁吃的是药,谁吃的是安慰剂。

  但肯能有人吃了虽然不舒服,怕是吃药引起的不良反应,都都还可否 通知昆泰公司,也必须在什儿 情况报告下,公司才会告诉你,吃的是药还是安慰剂。

  临床医生在每个预订的疗效观察时间点,用量表评估受试者后,昆泰公司有专门的人来检查医生评估质量。

  北青报:阿尔茨海默症目前的现状如何?

  张振馨:阿尔茨海默症现在肯能逐渐呈低龄化了,或多或少人3000多岁就能看后淀粉样蛋白和Tau蛋白的变化,这样来越多找不到发病,到了3000岁,发病的人数直线上升,患轻度认知损害的老人,维持3至7年过后 就要变成痴呆。对待痴呆病人要有耐心,说话的过后 也要有技巧,要帮助病人坚持吃药。从目前病人发病情况报告来看,早发的非典型的阿尔茨海默症病人,预后不太好。

  北青报:你研究了几十年的阿尔茨海默症,虽然什儿 病应该注意那先 呢?

  张振馨:要做到早期诊断、早期治疗。早期是指无症状有AD风险的症状前期,或当记忆力减退,但工作能力和化活能力仍然正常的轻度认知损害情况报告时,就要去医院检查诊断。早期治疗是找不到脑形状损伤就过后现在开始了了治疗。肯能治疗太晚,脑子肯能萎缩,神经细胞死亡是不肯能复活的。

  早期治疗延缓疾病的发展,使轻度认知损害不再在3至7年转化为痴呆,延长到10年或20年。筛查出轻度认知损害都还可否 进行全面的记忆、判断分析、语言和视空能力的检查。肯能发现不正常,做脑核磁和同位素检查、痴呆致病基因和风险基因的检查。肯能结果这样来越多正常,都还可否 做脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白的检查确诊。当然最准确还是脑脊液检查。

  (应受访者要求,文中王磊、陈强、李峰为化名)